Pada 2013, setelah meraih podium ketiga lainnya di Moto2, Iannone naik kelas ke MotoGP mengendarai Ducati Desmosedici di Tim Pramac Racing.
Dia menyelesaikan musim 2013 di posisi kedua belas dengan lima finish di peringkat sepuluh besar.
Hasil terbaik Iannone adalah posis kedelapan pada GP Australia di Phillip Island.
Pada paruh kedua musim, dia diganggu oleh cedera dahu yang didapatkannya ketika free practice di GP Jerman.
Cedera ini juga memaksanya untuk absten GP Amerika di Laguna Seca.
Pada 2014, Iannone lanjut membalap bersama Pramac Racing, dengan Yonny Hernandez sebagai teman satu tim.
Iannone menggantikan Cal Crutchlow di Ducati Corse pada musim 2015 dan menjadi rekan satu tim Andrea Dovizioso.
Dia mendapat podium MotoGP pertamanya di Qatar setelah finish di posisi ketiga.
Di GP Austin, Iannone finish di posisi kelima, di belakang Jorge Lorenzo.
Iannone hampir mendapat podium kedua di Argentina, namun pada lap terakhir Cal Crutclow menyalipnya.
Pada race Philip Island, untuk pertama kalinya, Iannone terlibat pertarungan melawan tiga juara dunia, yakni Jorge Lorenzo, Marc Marquez, dan Valentino Rossi.
Dia finish ketiga setelah menyalip Valentino Rossi pada lap terakhir dengan tiga tikungan tersisa.
Iannone mengawali musim 2016 dengan baik, memimpin di GP Losail selama enam lap sebelum low-side dan membuatnya disalip Andrea Dovizioso.
Pada GP Argentina, Iannone sempat berada di posisi ketiga sebelum akhirnya jatuh setelah mencoba menyalip Dovizioso.
Mereka berdua jatuh dan Race Direction menghukum Iannone dengan pengurangan poin dan start mundur tiga tempat pada race selanjutnya.
Namun, Iannone berhasil meraih podium ketiga di belakang Marc Marquez dan Jorge Lorenzo.
Iannone membalap agresif di Catalunya dan mengeliminasi Lorenzo dari posisi kelima, membuat Marquez memimpin perolehan poin.
The Maniac pindah ke Tim Suzuki Ecstar pada 2017.
Dia mengawali musim dengan sulit, tetapi membaik pada akhir musim.
Iannone bekerja keras dengan Suzuki Ecstar dan meraih beberapa podium impresif pada 2018.
Iannone pindah ke Aprilia Racing Team Gresini pada musim 2019.
(Motorplus-online.com/Indra Fikri/Joni Lono Mulia/Tribunnewswiki.com/Febri)