Kemudian, Saifullah Yusuf melanjutkan pendidikannya di SMP Islam Pasuruan.
Hingga lulus SMA, Saifullah Yusuf berkuliah di Universitas Nasional, Fakultas Ilmu Sosial dan Ilmu Politik.
Baca: 5 Kuliner Ekstrem di Jawa Timur yang Wajib Dicoba, Sate Biawak hingga Torpedo
Saifullah Yusuf merupakan keponakan dari KH Abdurrahman Wahid (Gus Dur).
Ia memperdalam ilmu dari Gus Dur pada masa jabatan sebagai Ketua PBNU.
Saifull Yusuf menikah dengan Fatma Saifullah Yusuf dan telah memiliki empat anak.
Awal karier politik Saifullah Yusuf diawali dengan bergabung di GP Ansor, organisasi sayap pemuda NU.
Pada tahun 1999, Saifullah Yusuf dipercaya untuk menggantikan posisi Ketua Umum karena pimpinan pada saat itu, Iqbal Assegaf wafat.
Selang setahun, Saifullah Yusuf menjadi Ketua Umum GP Ansor.
Saifullah Yusuf juga terpilih sebagai anggota DPR Fraksi PDI-P.
Namun, Saifullah Yusuf memutuskan untuk keluar dari DPR dan PDI-P kemudian pindah ke PKB pada tahun 2001.
Selang setahun, Saifullah Ysuuf terpilih menjadi Sekretaris Jenderal PKB.
Saifullah Yusuf pernah menjabat sebagai Menteri Negara Pembangunan Daerah Tertinggal RI selama satu periode di masa pemerintahan Presiden Susilo Bambang Yudhoyono.
Namun, terdapat konflik internal hingga berujung pencopotan jabatan Saifullah Ysuusf sebagai Sekjen PKB dan jabatannya sebagai menteri.
Saifullah Yusuf juga maju dalam pemilihan Gubernur dan Wakil Gubernur Jawa Timur mendampingi Soekarwo.
Keduanya berhasil terpilih dan memimpin sebagai Gubernur dan Wakil Gubernur Jawa Timur selama 2008 hingga 2013.
Soekarwo dan Saifullah Yusuf kembali terpilih pada Pilgub periode 2014-2019.
Pada tahun 2017, Saifullah Yusuf maju sebagai Calon Gubernur dalam Pilgub mewakili PKB.
Saifullah Yusuf berpasangan dengan Bupati Banyuwangi Azwar Anas.
Namun, Azwar Anas mengundurkan diri dengan mengambalikan mandatnya ke PDI Perjuangan.
Akhirnya, Puti Guntur Soekarno dipilih PDI Perjuangan untuk menjadi pendamping Saifullah Yusuf.