Berita itu dikonfirmasi langsung oleh Kementerian Pertahanan Iran.
Fakhrizadeh meninggal di rumah sakit setelah serangan di Absard, di daerah Damavand.
Menteri Luar Negeri Iran Mohammad Javad Zarif, mengutuk pembunuhan itu "sebagai tindakan teror negara".
Diberitakan BBC, sebelumnya pada 2010 hingga 2012, empat ilmuwan nuklir Iran dibunuh dan Iran menuduh Israel terlibat dalam pembunuhan itu.
Nama Fakhrizadeh secara khusus disebutkan dalam presentasi PM Israel Benjamin Netanyahu tentang program nuklir Iran pada April 2018.
Belum ada komentar dari Israel tentang berita pembunuhan tersebut. Pentagon juga menolak berkomentar, menurut Reuters.
Apa yang terjadi dengan Mohsen Fakhrizadeh?
Baca: Serangan Roket dari Jalur Gaza Palestina Jatuh di Wilayah Israel, Diduga dari Kelompok Hamas
Dalam sebuah pernyataan pada hari Jumat, kementerian pertahanan Iran mengatakan: "Teroris bersenjata menargetkan kendaraan yang membawa Mohsen Fakhrizadeh, kepala organisasi penelitian dan inovasi kementerian.
Setelah bentrokan antara teroris dan pengawalnya, Fakhrizadeh terluka parah dan dilarikan ke rumah sakit.
Sayangnya, upaya tim medis untuk menyelamatkannya tidak berhasil dan beberapa menit yang lalu dia meninggal.
Laporan media Iran mengatakan para penyerang menembaki ilmuwan di mobilnya.
Kantor berita Fars sebelumnya melaporkan ada ledakan mobil di kota Absard, dengan saksi melaporkan bahwa "tiga sampai empat orang, yang dikatakan teroris, tewas".
Mengapa dia menjadi sasaran?
Baca: Setelah Buka Hubungan dengan Israel, UEA Juga Legalkan Alkohol dan Hidup Bersama di Luar Nikah
Sebagai kepala organisasi penelitian dan inovasi kementerian pertahanan, Fakhrizadeh jelas masih merupakan pemain kunci.
Karena itu peringatan Benjamin Netanyahu, dua tahun lalu, untuk "mengingat namanya".
Sejak Iran mulai melanggar komitmennya di bawah ketentuan kesepakatan nuklir Iran 2015, negara itu telah bergerak maju dengan cepat, membangun persediaan uranium dan memperkaya ke kemurnian di atas tingkat yang diizinkan berdasarkan kesepakatan itu.
Para pejabat Iran selalu mengatakan langkah seperti itu dapat dibatalkan, tetapi perkembangan dalam penelitian dan pengembangan lebih sulit untuk diberantas.
"Kami tidak bisa mundur," kata mantan duta besar Iran untuk Badan Energi Atom Internasional (IAEA), Ali Asghar Soltanieh, baru-baru ini.
Baca: Arab Saudi Buka Kembali Umrah, Ini Syarat yang Harus Dipatuhi Jemaah
Jika Mohsen Fakhrizadeh adalah pemain kunci yang dituduh Israel, maka kematiannya bisa mewakili upaya seseorang untuk mengerem momentum kemajuan Iran.
Dengan presiden terpilih AS, Joe Biden, berbicara tentang membawa Washington kembali ke kesepakatan dengan Iran, pembunuhan itu juga dapat ditujukan untuk memperumit negosiasi di masa depan.
"Teroris membunuh seorang ilmuwan Iran terkemuka hari ini," kata Menteri Luar Negeri Iran dalam sebuah tweet.
"Kepengecutan ini - dengan indikasi serius dari peran Israel - menunjukkan keributan yang putus asa dari para pelaku."
Mr Zarif meminta komunitas internasional untuk "mengutuk tindakan teror negara ini".
Komandan Korps Pengawal Revolusi Islam (IRGC) telah mengatakan bahwa Iran akan membalas pembunuhan ilmuwan tersebut.
Baca: Azerbaijan Didukung Turki, Armenia Mulai Berpikir Minta Intervensi Rusia di Konflik Nagorno-Karabakh
"Pembunuhan ilmuwan nuklir adalah pelanggaran paling nyata dari hegemoni global untuk mencegah akses kita ke ilmu pengetahuan modern," kata Mayjen Hossein Salami.
Mantan kepala Badan Intelijen Pusat AS (CIA), John Brennan, mengatakan pembunuhan ilmuwan itu adalah tindakan "kriminal" dan "sangat sembrono" yang berisiko memicu konflik di wilayah tersebut.
Dalam serangkaian tweet, dia mengatakan kematian ilmuwan itu "berisiko pembalasan mematikan dan babak baru konflik regional".
Mr Brennan menambahkan bahwa dia tidak tahu "apakah pemerintah asing mengizinkan atau melakukan pembunuhan Fakhrizadeh".